Jardiance

Açao

Uma droga hipoglicêmica, um inibidor competitivo reversível, potente e seletivo do co-transportador 2 de sódio-glicose (SGLT2). Não inibe outros transportadores de glicose importantes para o transporte de glicose para os tecidos periféricos e é 5.000 vezes mais seletivo para SGLT2 do que para SGLT1, o principal transportador responsável pela absorção de glicose do intestino. O SGLT2 é altamente expresso no rim, enquanto sua expressão em outros tecidos é baixa ou nula. É responsável como o transportador mais importante para a reabsorção da glicose do filtrado glomerular de volta à corrente sanguínea. Em pacientes com diabetes tipo 2 e hiperglicemia, mais glicose é filtrada e reabsorvida. A empagliflozina melhora o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2, reduzindo a reabsorção renal de glicose. A quantidade de glicose removida pelos rins por esse mecanismo de excreção urinária depende da concentração de glicose no sangue e do valor da TFG. A inibição do SGLT2 em pacientes com diabetes tipo 2 e hiperglicemia faz com que o excesso de glicose seja excretado na urina. Após administração oral, a empagliflozina é rapidamente absorvida, com Cmax no plasma aproximadamente 1,5 horas após a administração. Depois disso, as concentrações plasmáticas diminuem de forma bifásica com uma fase de distribuição rápida e uma fase terminal relativamente lenta. Após a administração oral da solução de empagliflozina, a penetração nos eritrócitos é de aproximadamente 37% e a ligação às proteínas plasmáticas - aproximadamente 86%. Nenhum metabolito principal da empagliflozina foi detectado no plasma, sendo os metabolitos mais comuns os 3 conjugados de ácido glucurônico (2-, 3- e 6-O-glucuronídeo). A principal via de metabolismo da empagliflozina em humanos é a glucuronidação pelas uridina-5-difosfo-glucuronil transferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9. O T0,5 terminal aparente estimado para a empagliflozina na fase de eliminação é de 12,4 h. Com a administração uma vez ao dia, as concentrações plasmáticas de empagliflozina no estado estacionário foram alcançadas após a dose 5. Após a administração oral da solução de empagliflozina, aproximadamente 96% da dose administrada foi excretada nas fezes (41%) ou na urina (54%).

Dosagem

Oralmente. Adultos: A dose inicial recomendada é de 10 mg uma vez por dia em monoterapia e em combinação com outros agentes anti-hiperglicemiantes incluindo insulina. Em pacientes que toleram uma dose de 10 mg de empagliflozina uma vez ao dia com uma eTFG> 60 ml / min / 1,73 m2 e que requerem um controle glicêmico mais rígido, a dose pode ser aumentada para 25 mg uma vez ao dia. A dose máxima diária é de 25 mg. Quando a empagliflozina é utilizada em combinação com uma sulfonilureia ou com insulina, pode ser necessário reduzir a dose da sulfonilureia ou da insulina para reduzir o risco de hipoglicemia. Grupos especiais de pacientes. A eficácia de um medicamento em relação ao controle glicêmico depende da função renal. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com eTFG> 60 ml / min / 1,73 m2 ou CCr> 60 ml / min. O tratamento não deve ser iniciado em pacientes com eGFR 2 ou CCr 2 ou com CCr abaixo de 60 ml / min, a dose de empagliflozina deve ser ajustada ou mantida em 10 mg uma vez ao dia. O tratamento deve ser interrompido em pacientes com eTFG abaixo de 45 ml / min / 1,73 m2 ou CCr abaixo de 45 ml / min. Não deve ser usado em pacientes com doença renal em estágio terminal ou em pacientes em diálise, pois não se espera que funcione eficazmente nesses pacientes. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática. Não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave (exposição aumentada, experiência limitada). Nenhum ajuste de dose é necessário com base na idade do paciente. Em pacientes com 75 anos de idade ou mais, o risco aumentado de depleção de volume deve ser levado em consideração; não recomendado para uso em pacientes com 85 anos de idade ou mais. A segurança e eficácia da empagliflozina em crianças e adolescentes ainda não foram estabelecidas. Forma de dar. Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos. Devem ser engolidos inteiros com água. Se uma dose for esquecida, deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. Uma dose dupla não deve ser tomada no mesmo dia.

Precauções

Casos raros de cetoacidose diabética (CAD), incluindo casos fatais e com risco de vida, foram relatados em pacientes tratados com inibidores do SGLT2, incluindo empagliflozina. Em alguns casos, o quadro clínico era atípico, apenas com aumento moderado da glicemia abaixo de 14 mmol / L (250 mg / dL). Não se sabe se doses mais altas de empagliflozina aumentam o risco de CAD. O risco de cetoacidose diabética deve ser considerado no caso de sintomas inespecíficos como náuseas, vômitos, anorexia, dor abdominal, sede intensa, dificuldades respiratórias, confusão, cansaço incomum ou sonolência. Os pacientes devem ser avaliados imediatamente para cetoacidose se tais sintomas se desenvolverem, independentemente dos níveis de glicose no sangue. O tratamento com empagliflozina deve ser interrompido imediatamente em pacientes com suspeita ou diagnóstico de CAD. O tratamento deve ser interrompido em pacientes hospitalizados para cirurgia de grande porte ou doença aguda grave. Em ambos os casos, o tratamento com empagliflozina pode ser reiniciado quando o estado do paciente estiver estabilizado. Antes de iniciar a terapia com empagliflozina, deve-se considerar os fatores que predispõem o paciente à cetoacidose. Pacientes com risco aumentado de CAD incluem aqueles com baixa reserva funcional de células beta (por exemplo,pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e níveis baixos de peptídeo C ou diabetes mellitus autoimune de início tardio (LADA) ou pacientes com histórico de pancreatite), pacientes com condições que levam à restrição alimentar ou desidratação grave, pacientes que reduziram a dose de insulina e pacientes com necessidade de insulina aumentada devido a doença aguda, cirurgia ou abuso de álcool. Os inibidores de SGLT2 devem ser usados com cautela nesses pacientes. Não é recomendado reiniciar o tratamento com o inibidor de SGLT2 em pacientes que já tiveram CAD enquanto recebiam um inibidor de SGLT2, a menos que outra causa clara seja identificada e resolvida. A empagliflozina não deve ser usada em pacientes com diabetes mellitus tipo 1, pois sua segurança e eficácia não foram estabelecidas nesses pacientes. Dados limitados de estudos clínicos indicam que a CAD é comum em pacientes com diabetes tipo 1 tratados com inibidores de SGLT2. O tratamento com empagliflozina não deve ser iniciado em pacientes com eTFG abaixo de 60 ml / min / 1,73 m2 ou com CCr 2 ou CCr 2 ou CCr abaixo de 45 ml / min. A empagliflozina não deve ser usada em pacientes com doença renal em estágio terminal (SNN) ou em pacientes em diálise, pois não se espera que funcione eficazmente nesses pacientes. Recomenda-se que a função renal seja avaliada da seguinte forma: antes de iniciar o tratamento com empagliflozina e periodicamente durante o tratamento, ou seja, pelo menos anualmente; antes de iniciar o tratamento com qualquer outro medicamento concomitante que possa ter um efeito adverso na função renal. Lesões hepáticas foram relatadas em ensaios clínicos com empagliflozina; Não foi estabelecida uma relação causal entre a empagliflozina e a lesão hepática. Foi observado um aumento do hematócrito com o tratamento com empagliflozina. O efeito da empagliflozina na excreção urinária de glicose está relacionado à diurese osmótica, que pode afetar o estado de hidratação. Pacientes com 75 anos de idade ou mais podem estar em maior risco de depleção de volume - um risco aumentado de efeitos colaterais de depleção de volume. Portanto, deve-se prestar atenção especial à ingestão de líquidos quando coadministrados com drogas que podem levar à depleção de líquidos (por exemplo, diuréticos, inibidores da ECA). A experiência no tratamento de pacientes com 85 anos de idade ou mais é limitada. O início do tratamento com empagliflozina não é recomendado neste grupo etário. Devido ao mecanismo de ação dos inibidores de SGLT-2, a diurese osmótica associada à glicosúria terapêutica pode causar uma ligeira redução na pressão arterial - deve-se ter cuidado em pacientes para os quais essa queda na pressão arterial pode ser um risco, por exemplo, pacientes com doença cardiovascular, pacientes em tratamento com pacientes anti-hipertensivos com história de episódios de hipotensão ou pacientes com 75 anos de idade ou mais. No caso de condições que podem levar à perda de fluido no corpo (por exemplo, doença gastrointestinal), é recomendado o monitoramento cuidadoso do estado de hidratação (por exemplo, exame físico, medição da pressão arterial, testes laboratoriais, incluindo hematócrito) e níveis de eletrólitos. A interrupção temporária do tratamento com empagliflozina deve ser considerada até que a perda de fluido seja corrigida. A suspensão temporária do tratamento com empagliflozina deve ser considerada em pacientes com infecção complicada do trato urinário. Um aumento da incidência de amputação de membros inferiores (especialmente do dedo do pé) foi observado em estudos clínicos de longo prazo em andamento com outro inibidor de SGLT2. Se este é um "efeito de classe de drogas" é desconhecido. Como acontece com todos os diabéticos, é importante educar os pacientes sobre os cuidados preventivos com os pés. A experiência no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca classe I-II da NYHA é limitada e não há experiência em pacientes com classe III-IV da NYHA. Um ensaio clínico relatou que 10,1% dos pacientes apresentavam insuficiência cardíaca no início do estudo. A redução nas mortes cardiovasculares nesses pacientes foi a mesma que na população geral do estudo. A preparação contém lactose - não deve ser usada em pacientes com doenças hereditárias raras de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose.

Atividade indesejável

Muito frequentes: hipoglicemia (quando usado em combinação com uma sulfonilureia ou com insulina). Frequentes: candidíase vaginal, vaginite vulvite, balanite e outras infecções genitais, infecção do trato urinário (incluindo pielonefrite e sepse urinária), prurido (generalizado), erupção cutânea, aumento da micção, aumento dos lipídios séricos. Pouco frequentes: urticária, depleção do volume de fluido (incluindo queda da pressão arterial, queda da pressão arterial sistólica, desidratação, hipotensão, hipovolemia, hipotensão ortostática e síncope), disúria, aumento da creatinina sanguínea e / ou diminuição da taxa de filtração glomerular, aumento do hematócrito. Raro: cetoacidose diabética. Desconhecido: angioedema. Casos raros e graves de cetoacidose diabética e casos fatais ou com risco de vida foram relatados em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com inibidores do SGLT2. Em alguns desses pacientes, o curso da acidose foi atípico, com níveis de glicose no sangue apenas moderadamente elevados.

Comentários

Os pacientes que tomam o medicamento testam positivo para glicose na urina. O medicamento tem uma influência menor na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Devem ser tomadas precauções para evitar a hipoglicemia ao conduzir ou utilizar máquinas, especialmente quando coadministrado com uma sulfonilureia e / ou insulina.

Interações

A empagliflozina pode aumentar o efeito diurético dos diuréticos tiazídicos e de alça e pode aumentar o risco de desidratação e hipotensão. A insulina e os secretagogos da insulina, como as sulfonilureias, podem aumentar o risco de hipoglicemia. Portanto, a dose de insulina ou de um secretagogo de insulina pode precisar ser reduzida quando usados em combinação com a empagliflozina para reduzir o risco de hipoglicemia. Efeito de outras drogas na empagliflozina. A principal via de metabolismo da empagliflozina é a glucuronidação via UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 e UGT2B7. A empagliflozina é um substrato dos transportadores de captação renal humana OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, mas não OAT1 ou OCT2; é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). A co-administração de empagliflozina e probenecida, um inibidor das enzimas UGT e OAT3, resultou em um aumento de 26% na Cmax da empagliflozina plasmática e um aumento de 53% na AUC. Essas alterações não foram consideradas clinicamente significativas. O efeito da indução da UGT na empagliflozina não foi estudado. A co-administração de medicamentos que induzem enzimas UGT deve ser evitada devido ao risco de diminuição da eficácia. Um estudo de interação in vitro com gemfibrozil, um inibidor dos transportadores OAT3 e OATP1B1 / 1B3, mostrou um aumento na Cmax da empagliflozina em 15% e na AUC em 59% após coadministração. Essas alterações não foram consideradas clinicamente significativas. A inibição dos transportadores OATP1B1 / 1B por co-administração de rifampicina aumentou a Cmax em 75% e a AUC da empagliflozina em 35%. Essas alterações não foram consideradas clinicamente significativas. A exposição à empagliflozina foi semelhante quando coadministrada com verapamil, um inibidor da P-gp, e sem verapamil, indicando que a inibição da P-gp não tem um efeito clinicamente significativo sobre a empagliflozina. Estudos de interação sugerem que a farmacocinética da empagliflozina não é influenciada pela coadministração de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, verapamil, ramipril, sinvastatina, torasemida e hidroclorotiazida. Efeito da empagliflozina em outras drogas. A empagliflozina não inibe, inativa ou induz as isoformas do CYP450. A empagliflozina não inibe UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ou UGT2B7. Portanto, as interações envolvendo as principais isoformas do CYP450 e UGT entre a empagliflozina e os substratos coadministrados dessas enzimas são consideradas muito improváveis. A empagliflozina em doses terapêuticas não inibe a P-gp. Com base em estudos in vivo, a empagliflozina é considerada improvável de causar interações com medicamentos que são substratos da gp-P. A co-administração de digoxina, um substrato da gp-P, com empagliflozina resultou em um aumento de 6% na AUC e um aumento de 14% na Cmax da digoxina. Essas alterações não foram consideradas clinicamente significativas. A empagliflozina não inibe os transportadores renais humanos, como OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, in vitro em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes, portanto, a interação com os substratos desses transportadores renais é considerada muito improvável. Os estudos de interação em voluntários saudáveis sugerem que a empagliflozina não tem efeito clinicamente significativo na farmacocinética da metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, sinvastatina, varfarina, ramipiril, digoxina, diuréticos e contraceptivos orais.